文/張曉東 裴小靜 笪紅遠 圖/本報記者 熊光明

脂肪肝的發(fā)病機制至今尚未完全清楚，目前臨床上也缺少特異有效的治療方法。中醫(yī)中藥用于脂肪肝的治療，顯示了一定的療效和特點，近年來也有不少研發(fā)者申請注冊用于治療脂肪肝的中藥新藥。本文中，作者對近幾年向國家食品藥品監(jiān)督管理局申報的用于治療脂肪肝的中藥新藥情況進行了梳理，揭示了這些新藥品種的基本特點，并結(jié)合自己近年來審評此類中藥新藥的體會，對這些新藥品種研究中存在的常見問題進行了歸納和分析，同時就如何解決這些問題提出了相應的建議。希望本文能為相關(guān)研究工作提供參考和借鑒。

編者按

脂肪肝（Fatty Liver）作為一種病理學概念，系指肝內(nèi)脂肪含量超過肝濕重的5%，或肝活檢呈現(xiàn)1/3以上肝細胞有脂肪變且彌漫分布于全肝。其對應的臨床概念是脂肪性肝病(FLD)，系指病變主體在肝小葉，以彌漫性肝細胞脂肪變（多為大泡性脂肪變）為病理特征的臨床綜合征。FLD在臨床上根據(jù)患者有無過量飲酒史，又分為酒精性脂肪性肝病(AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。一直以來，由于叫法比較通俗易懂，“脂肪肝”在被認作是一種病理診斷概念的同時，也逐漸地作為一種獨立的疾病概念被人們理解和接受。大多數(shù)中醫(yī)學者根據(jù)其臨床癥狀、發(fā)病特點，將其歸屬于中醫(yī)學的“脅痛”、“積聚”、“痰濁”、“濕氣”等范疇，病位主要在肝，與膽、脾、腎密切相關(guān)。

申報情況及品種特點

2005年～2007年，向國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）申報的用于治療脂肪肝的中藥新藥共有21個（不計改劑型和仿制品種），其中申請臨床試驗18個，完成臨床試驗申報生產(chǎn)3個；21個品種中有2個為有效部位制劑，其余19個均為中藥復方制劑。另外，SFDA還受理了3個增加治療脂肪肝適應證的補充申請，其中2個處于申請增加功能主治的臨床試驗階段，1個已經(jīng)完成增加適應證的臨床試驗申報生產(chǎn)。上述24個注冊申請品種的給藥途徑均為口服給藥，具體劑型包括膠囊（16個）、顆粒劑（5個）、丸劑（2個）、片劑（1個），均為國產(chǎn)品種注冊，無進口注冊品種。這些品種主要有以下幾個特點：

1.申報類別

申報類別以中藥復方制劑為主，即使其中2個為有效部位制劑，也是有效部位復方制劑，申報時按注冊分類第5類申請注冊，按現(xiàn)行的注冊管理辦法，則應劃歸為注冊分類第6類的中藥、天然藥物復方制劑。申報階段以申請臨床試驗為主；21個新藥品種中，申請臨床研究的占85.7%。

2.劑型特點

在給藥途徑方面，均為口服給藥，尚無注射給藥、局部用藥等非口服給藥途徑，這與脂肪肝適應證的特點和臨床實際情況有關(guān)。在劑型方面，以普通膠囊、顆粒、片劑等為主，無緩、控釋制劑和靶向制劑等特殊劑型或新的制劑工藝的申報。

3.處方來源

這些新藥處方的來源包括臨床醫(yī)生多年來治療脂肪肝的臨床經(jīng)驗方、批準為醫(yī)院院內(nèi)制劑且使用多年的處方或協(xié)定方、經(jīng)過現(xiàn)代藥理研究篩選確定的科研方以及經(jīng)過現(xiàn)代藥理研究確定的新的有效部位。

4.功能主治

80%以上品種的功能為活血化瘀、利濕祛濕、化痰導濁、疏肝，其次為清熱解毒、益氣健脾、補益肝腎等。其適應證大多被籠統(tǒng)定為“脂肪肝”，中醫(yī)證型多為痰瘀互結(jié)、濕熱內(nèi)蘊及肝郁脾虛等。

存在的問題及分析

1.適應證不明確

準確的臨床定位和適應證選擇對于新藥研究開發(fā)有著極其重要的意義。筆者在審評過程中發(fā)現(xiàn)，由于未能對擬定的適應證進行深入的研究等原因，脂肪肝新藥品種的臨床定位常常不清晰。在確定適應證過程中，對酒精性肝病、脂肪性肝病、慢性肝病、肝損傷、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、單純性脂肪肝等概念以及各種概念之間的關(guān)系未能理清，新藥項目在立題時就出現(xiàn)偏差，導致治療目標不明確，特點不突出。

目前，按相關(guān)專業(yè)委員會的疾病診斷標準及有關(guān)共識，可以明確的是：①脂肪性肝病在臨床上根據(jù)患者有無過量飲酒史，分酒精性脂肪性肝?。ň凭灾靖危┖头蔷凭灾拘愿尾?；②酒精性肝病臨床診斷通常分為輕癥酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化；③非酒精性脂肪性肝病一般在病理上分為單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化三種類型。近年來，酒精性肝病與非酒精性脂肪性肝病在我國的發(fā)病率逐年上升，成為僅次于病毒性肝炎的最常見的肝病，在臨床上常見類型是酒精性脂肪肝與非酒精性單純性脂肪肝。

有些新藥品種雖然明確用于脂肪肝的治療，但這樣的適應證定位過于籠統(tǒng)，未能進一步細分，不利于在藥效學試驗中對模型動物和觀察指標進行針對性選擇，臨床試驗方案也難以進行有針對性的設(shè)計。因為分別定位于酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的中藥新藥，在其非臨床藥效學試驗模型選擇和藥效觀察指標確定上，側(cè)重點會有所不同；而在其臨床試驗選擇病例時，亦需要明確病因分類，將酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪肝區(qū)分開來，并且對于非酒精性脂肪肝還需進一步明確其病理類型，即分為非酒精性單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化，從而進行合理的臨床試驗設(shè)計和療效觀察。

2.立題依據(jù)不充分

有些新藥品種暴露出不夠重視中醫(yī)理論支持和臨床應用基礎(chǔ)的支持，未能提供充分的立題依據(jù)，包括方解、臨床應用經(jīng)驗、參考文獻信息等。對于臨床應用基礎(chǔ)的依據(jù)，不能只是在申報資料中說明該品種原組方的臨床使用歷史，還應該提供具體詳細的證明性材料。如果是醫(yī)院制劑，應提供批準院內(nèi)制劑的批件；如果是臨床醫(yī)生的經(jīng)驗方，應提供具體規(guī)范的臨床觀察總結(jié)報告，此類臨床觀察應盡量有嚴格的病例納入和療效判定標準，設(shè)置合理的對照（建議采用安慰劑對照），并運用正確的分析統(tǒng)計方法，盡量采用盲法，重視可重復性。

有效部位制劑的立題依據(jù)不充分也十分突出，包括有效部位篩選依據(jù)不足、有效部位組方的配伍配比依據(jù)不足等。雖然有效部位制劑可能更有利于藥品質(zhì)量控制水平的提高，但純粹的質(zhì)量控制水平提高，并不能成為新藥開發(fā)立題的主要依據(jù)。充足的立題依據(jù)在于緊密地結(jié)合臨床實際，以解決臨床需求為首要目的。

3.對臨床經(jīng)驗與研發(fā)的銜接重視不夠

許多申報的治療脂肪肝的中藥新藥源于臨床經(jīng)驗方、院內(nèi)制劑或協(xié)定方——原制劑有其提取工藝、用法用量，后期研發(fā)對其原有的提取工藝、成型工藝、使用劑量等進行了較大的改變，或者在后期的研究過程中，對于中醫(yī)證型的選擇、適應證類型的確定與原方不一致。由于不夠重視前期臨床經(jīng)驗與后續(xù)研發(fā)的銜接，影響了以往的臨床應用經(jīng)驗對所研發(fā)新藥有效性、安全性評價的參考價值。

4.臨床試驗方案設(shè)計不夠規(guī)范

常表現(xiàn)為申報臨床的品種提供的臨床試驗方案不規(guī)范，出現(xiàn)申請臨床研究和申請生產(chǎn)上市相互脫節(jié)的現(xiàn)象。由于各種原因，在立題、申報臨床過程及臨床前研究過程中，臨床專業(yè)人員介入過晚甚至沒有介入，將拿到臨床批件看作終端目標，而忽視新藥研發(fā)的整體性，忽視后期研究的可行性及可能面臨的風險。建議在申報臨床研究階段就應對臨床試驗方案進行全面、規(guī)范的設(shè)計，因為具體的新藥品種的臨床定位和適應證確定、立題依據(jù)、后期研發(fā)風險評估等都和規(guī)范的臨床試驗方案設(shè)計緊密相關(guān)。

5.申報品種雷同

在上述申報以脂肪肝為適應證的品種中，類似品種較多，所用藥味相近，治法相同，遣方用藥思路相似，缺乏特點和個性，納入的人群和療效特點亦不突出。這些品種將來的市場前景可能并不理想。

6.臨床試驗存在偏差

適應證不明確，未能合理地細分適應證。酒精性肝病、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病的病程進展、治療方法、不同病程階段的臨床癥狀、病變特點等均有較大差異。因此，在相關(guān)新藥的立項和研究中，不宜將上述三者作為一個適應證進行研究。對于酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病各自的不同階段，新藥研究中也不宜混為一談。不宜將適應證籠統(tǒng)稱為“脂肪肝”，應將酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪肝，以及非酒精性脂肪肝的單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化區(qū)分開來，分別設(shè)計試驗方案，分別進行臨床觀察。

患者行為干預、對照組和療程的設(shè)計欠合理。患者行為干預、對照組和療程設(shè)置會明顯影響治療脂肪肝中藥新藥的臨床療效觀察。以酒精性脂肪肝與非酒精性單純性脂肪肝適應證新藥的臨床試驗為例，應關(guān)注以下幾個方面：首先，在行為干預方面，對于酒精性脂肪肝重點在于要求患者戒酒，以排除致病因素，真實反映藥物的療效；對于非酒精性單純性脂肪肝重點在于調(diào)整飲食，改變不良生活方式，合理運動，控制體重，限制飲酒。其次，在對照組設(shè)置方面，由于目前一般認為酒精性脂肪肝患者在戒酒一定時間后即可恢復正常，故在臨床試驗時，在禁止飲酒的基礎(chǔ)上，要求必須設(shè)立安慰劑對照；對于非酒精性單純性脂肪肝，鑒于目前尚無公認的、療效好的藥物作為陽性對照藥，故也建議采用安慰劑對照，以降低研發(fā)風險。最后，在療程設(shè)計方面，對于酒精性脂肪肝，療程不宜超過4~6周；對于非酒精性單純性脂肪肝，可根據(jù)試驗目的，合理確定療程——不宜過短，一般療程在4周以上，尤其對于按照中醫(yī)理論組方的中藥復方新藥，應充分考慮到中藥作用特點和規(guī)律（如起效慢、作用持久等），來合理設(shè)計療程及觀察周期。

疾病診斷以及療效評定方法欠合理。目前，肝組織病理學診斷是確診脂肪性肝病的首選方法。但是，肝組織病理學檢查具有一定的創(chuàng)傷性，臨床尚未能廣泛開展，因此，除病史、癥狀體征、血清生化學外，B超和CT檢查成為重要的輔助診斷手段。但由于B超檢查結(jié)果易受各種因素影響，在新藥臨床試驗中，不宜將B超作為確診和療效評定方法。目前，影像學方面可采用肝/脾CT比值作為確診依據(jù)。在療效判定時，可以肝/脾CT比值為主，同時結(jié)合肝功能、血脂等指標，鼓勵和提倡應用符合統(tǒng)計學要求的肝組織病理學檢測病例數(shù)來觀察相關(guān)中藥新藥的療效。另外，應注意中醫(yī)證候的入選標準及改善情況的觀察。

特殊病例的排除易被忽視。普通脂肪性肝病的診斷中，應注意排除病毒性肝炎和預后兇險的妊娠急性脂肪肝。臨床方案中應制定為排除各型病毒性肝炎和妊娠急性脂肪肝的明確的檢測方法、檢測時點以及判定標準。

7.中醫(yī)證候療效觀察欠完善

基于病證結(jié)合模式的中藥新藥臨床試驗，申報的品種在中醫(yī)證候入選標準和證候改善療效判定標準方面存在著較大的差異，這和當前脂肪肝適應證缺少客觀公認的中醫(yī)證候診斷、分型及療效判定標準密切相關(guān)。因此，對于如何從中醫(yī)證候改善觀察方面入手來體現(xiàn)中醫(yī)中藥的作用特點和優(yōu)勢，如何評價新藥作為中藥對中醫(yī)證候的改善，如何采用病證結(jié)合的模式進行脂肪肝適應證新藥品種的藥效評價，依然需要進一步探索和完善。

（作者單位：國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）