盡管隨著藥物治療、介入治療和外科治療水平的提高，急性心肌梗死的病死率有所下降，然而研究發(fā)現(xiàn)，成功接受再血管化治療的心肌梗死患者中，仍有超過30％發(fā)生遠(yuǎn)期左室重構(gòu)，引發(fā)心力衰竭。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，干細(xì)胞移植可以改善心臟功能，明顯改善心肌梗死后患者臨床癥狀和預(yù)后，成為目前冠心病研究領(lǐng)域的又一熱點(diǎn)。

干細(xì)胞治療冠心病的臨床研究從2001年首次開展后，已經(jīng)有超過2000例心臟病患者接受了或者正在接受干細(xì)胞治療。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，干細(xì)胞移植有助于改善急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死及心肌梗死后心衰臨床癥狀以及梗死后心臟收縮和舒張功能，阻止左室重構(gòu)，有可能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，還有一些臨床研究和部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，干細(xì)胞移植遠(yuǎn)期療效及安全性方面存在一定爭(zhēng)議，使得目前的臨床研究仍處于審慎狀態(tài)。因此，針對(duì)臨床研究中存在主要的問題開展相應(yīng)研究，解決實(shí)際問題，成為今后著重研究的方向。

從干細(xì)胞移植過程來(lái)看，目前問題主要集中在兩個(gè)方面：細(xì)胞類型、移植“微環(huán)境”。即“種子”和“土壤”問題。

如何得到最適合移植的細(xì)胞

多種細(xì)胞類型可以用于干細(xì)胞移植治療，如胚胎干細(xì)胞、新生兒和胎兒的心肌細(xì)胞、胎兒的平滑肌細(xì)胞,AT-1心肌腫瘤細(xì)胞、成人自體心房肌細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和骨髓細(xì)胞等。

最初選擇骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞來(lái)源的骨骼肌成肌細(xì)胞治療心衰，主要是因?yàn)槠鋪?lái)源廣泛，可以從自體或者同基因型異體獲得。而且與其他成體細(xì)胞相比，骨骼肌成肌細(xì)胞抗缺氧能力和增殖能力強(qiáng)。在完成了至少40項(xiàng)相關(guān)研究之后，骨骼肌成肌細(xì)胞第一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用領(lǐng)域。

盡管組織學(xué)研究結(jié)果令人振奮，但是應(yīng)該注意到骨骼肌成肌細(xì)胞移植僅僅到達(dá)左室區(qū)域的很少一部分。此外，安全性如新發(fā)心律失常也是其主要問題。

上個(gè)世紀(jì)90年代后期胚胎干細(xì)胞開始用于心臟修復(fù)治療，盡管有研究發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為心肌細(xì)胞，但后來(lái)也發(fā)現(xiàn)存在一定問題。首先，為了保持胚胎干細(xì)胞不分化，需要高難度的培養(yǎng)技術(shù)；其次，移植后自發(fā)分化為心肌細(xì)胞的效率很低。其他多種類型細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞研究的快速進(jìn)展也影響了此領(lǐng)域的深入研究。由于心肌細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞受到免疫排斥和倫理道德的限制，因而在實(shí)際臨床應(yīng)用中受到限制。盡管如此，目前相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究仍然認(rèn)為它是最有可能應(yīng)用于臨床的細(xì)胞類型之一。

骨髓干細(xì)胞不存在免疫排斥反應(yīng)問題，采集方便，被認(rèn)為是最有希望的細(xì)胞移植類型。目前大多數(shù)類型骨髓干細(xì)胞的應(yīng)用仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，用于臨床移植研究的細(xì)胞主要為自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞和骨髓間質(zhì)細(xì)胞。

與骨骼肌成肌細(xì)胞研究完全集中在慢性缺血性心臟病不同，骨髓干細(xì)胞臨床研究約有一半涉及經(jīng)冠脈細(xì)胞移植治療急性心肌梗死?？傮w來(lái)說(shuō)大多數(shù)相關(guān)研究得到有益的結(jié)果，認(rèn)為骨髓干細(xì)胞移植可以改善心肌梗死后心臟功能和增加心肌灌注。同骨骼肌成肌細(xì)胞早期臨床研究一樣，我們還要謹(jǐn)慎對(duì)待這些研究，同時(shí)考慮到與細(xì)胞移植同時(shí)進(jìn)行的再血管化（如PTCA和支架植入術(shù)）也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生重要的影響。

此外，有研究者最近試圖改善移植的細(xì)胞“效力”，包括使用藥物或細(xì)胞因子處理細(xì)胞或者聯(lián)合細(xì)胞因子治療?；蛑委熉?lián)合干細(xì)胞移植可以將基因修飾的干細(xì)胞移植到壞死心肌區(qū)域，替代壞死心肌細(xì)胞發(fā)揮功能，同時(shí)還能表達(dá)新生血管生成所需要的生長(zhǎng)因子，從而有利于壞死區(qū)及周圍血管的生成，這對(duì)于移植細(xì)胞存活和心臟功能改善都有重要意義?；蜣D(zhuǎn)染細(xì)胞能減少治療所需的細(xì)胞數(shù)量，而且還能有利于干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化。此外，聯(lián)合治療可以解決基因治療中遇到基因載體病毒的免疫反應(yīng)性所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。當(dāng)然，基因治療聯(lián)合干細(xì)胞移植也存在如選擇載體的有效的轉(zhuǎn)染率、治療的安全性和準(zhǔn)確性、移植后遠(yuǎn)期效率等問題。

如何使移植細(xì)胞發(fā)揮作用

干細(xì)胞移植的有效性問題，是否依賴于細(xì)胞數(shù)量、移植的時(shí)間，現(xiàn)有常用的經(jīng)冠脈移植途徑或者經(jīng)心外膜注射途徑是否有效，移植后細(xì)胞能生存多久，干細(xì)胞移植對(duì)于心臟功能的改善幅度多大等問題仍然沒有一致的意見。

有關(guān)干細(xì)胞移植時(shí)機(jī)的問題是爭(zhēng)論的熱點(diǎn)之一。移植時(shí)機(jī)的選擇直接影響到移植干細(xì)胞的存活。移植過早，可能會(huì)由于局部微環(huán)境惡劣致使大量移植的細(xì)胞死亡，影響移植效果；移植過晚，則局部損傷可能已不可逆，心室重構(gòu)已形成。因此合適的移植時(shí)機(jī)至關(guān)重要。根據(jù)已有的動(dòng)物研究結(jié)果，研究人員推測(cè)骨髓干細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)是7~14天。有研究人員分析了56例ST段抬高型急性心肌梗死患者發(fā)病后24小時(shí)、4天和7天時(shí)干細(xì)胞動(dòng)員情況，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死早期自身動(dòng)員最顯著，將協(xié)同外來(lái)的干細(xì)胞一起參與梗死區(qū)域心肌的修復(fù)。我們通過研究認(rèn)為，心肌梗死后24小時(shí)是理想移植時(shí)間。我們的臨床試驗(yàn)也證實(shí)，心肌梗死超急性期（24小時(shí)內(nèi)）進(jìn)行骨髓干細(xì)胞移植能明顯改善心肌梗死患者近期（6月）和遠(yuǎn)期（4年）的缺血心臟功能和左室灌注。

再有就是干細(xì)胞移植是否適用于所有冠心病患者。有研究分析發(fā)現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低于49％的患者可能受益更多，也有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)LVEF基線水平41%~42％的患者，沒有發(fā)現(xiàn)移植組和對(duì)照組之間心臟功能改善幅度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別，因此很多研究結(jié)果并不一致。《心臟》雜志近期發(fā)表的一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于LVEF嚴(yán)重低下的陳舊心肌梗死患者，在心肌梗死后一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行干細(xì)胞移植有可能改善其心臟舒張功能，但是對(duì)于收縮功能改善作用有限。需要指出的是，究中多數(shù)以左室功能作為研究終點(diǎn)，而左室功能評(píng)價(jià)手段不同（磁共振掃描、SPECT、心臟超聲以及左室造影等）且缺乏統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，各個(gè)研究間的數(shù)據(jù)很難進(jìn)行比較。同時(shí)，基線LVEF評(píng)價(jià)的時(shí)間不同，從心肌梗死后3天至幾周不等。一般來(lái)說(shuō)，心肌梗死后1個(gè)月經(jīng)過炎癥反應(yīng)期、心肌修復(fù)期以及瘢痕形成期等，LVEF變化幅度很大，如此大的基線LVEF確立時(shí)間跨度，無(wú)疑會(huì)影響最終LVEF變化值的評(píng)價(jià)。因此，如何界定最佳移植時(shí)機(jī)的選擇區(qū)間，是否適用于所有的心肌梗死患者還需要進(jìn)一步研究。

此外，關(guān)于干細(xì)胞移植后如何提高細(xì)胞的存活率也是影響干細(xì)胞移植治療心肌梗死效果的一個(gè)重要因素。眾所周知，心梗瘢痕區(qū)血供情況的好壞將直接影響到干細(xì)胞移植后的存活率，故目前有學(xué)者對(duì)如何促進(jìn)瘢痕區(qū)的血管增生進(jìn)行了深入的研究。有人認(rèn)為細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vEGF)，對(duì)缺血組織的血管再生具有重要的作用。我國(guó)學(xué)者楊躍進(jìn)在近期《歐洲心臟病學(xué)雜志》上發(fā)表了其所在課題小組的研究結(jié)果。他們創(chuàng)新性地從改善細(xì)胞所處的移植后微環(huán)境角度，發(fā)現(xiàn)某些藥物如阿托伐他汀可能有助于改善微環(huán)境從而提高細(xì)胞移植效率。

最后，關(guān)于安全性問題。目前多個(gè)關(guān)于干細(xì)胞移植治療心肌梗死的薈萃分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，干細(xì)胞移植不增加患者主要不良心臟事件(MACE)、支架內(nèi)再狹窄、靶病變血運(yùn)重建(TLR)、靶血管血運(yùn)重建(TVR)、再住院率以及腫瘤等不良事件發(fā)生率，且可以顯著提高患者的整體和局部心臟功能。

當(dāng)然，現(xiàn)有臨床研究大多數(shù)屬于Ⅰ期臨床試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)干細(xì)胞移植治療冠心病的效果及可行性。雖然眾多試驗(yàn)均表明骨髓干細(xì)胞移植后心臟功能有所改善，而且并不增加負(fù)性臨床事件，包括致心律失常和支架內(nèi)再狹窄等。但與急性心肌梗死研究一樣，由于同時(shí)有血管重建等混淆因素參與，其結(jié)果的說(shuō)服力被削弱。今后還需要在動(dòng)物模型研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)進(jìn)行更細(xì)致的隨機(jī)對(duì)照研究。

（作者單位：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科 葛均波）