蔡 繩：著名心血管疾病專(zhuān)家,中華心血管病學(xué)會(huì)常務(wù)委員,曾任上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科主任。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的不適當(dāng)激活在一些重要的疾病如高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用,人們對(duì)這一發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)在不斷加強(qiáng)。近年來(lái),血管緊張素Ⅱ受體AT1拮抗劑(ARB)在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

在治療高血壓病的各類(lèi)藥物中,ARB之所以成為應(yīng)用比例上升最快的藥物,其重要原因是該類(lèi)藥物的有效性和良好的安全性(妊娠婦女除外)。

一些大型臨床研究的正面結(jié)果確立了ARB在治療糖尿病腎病中的作用(RENAAL、IDNT),并提升了ARB在治療慢性收縮性心衰的地位(Val-HeFT,CHARM)。目前認(rèn)為,ARB治療左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%的慢性心衰的療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)相似;而在ACEI基礎(chǔ)上加用ARB可減少心衰住院率。LIFE研究顯示,與阿替洛爾相比,氯沙坦鉀可減少左室肥厚高血壓患者腦血管意外的發(fā)生。

另一些研究結(jié)果顯示,長(zhǎng)期應(yīng)用ARB可能減少心血管病患者的新發(fā)糖尿病;而且在與抗心律失常藥物聯(lián)用時(shí),可能有助于房顫復(fù)律后竇性心律的維持。

以上諸多的有益作用,大部分與降壓作用密切相關(guān)。到目前為止,全球范圍內(nèi)已有7種ARB類(lèi)藥物上市,其中5種已在我國(guó)上市,奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)預(yù)計(jì)今年也將進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

1991年,奧美沙坦酯由日本三共株式會(huì)社研制成功,并在眾多國(guó)家獲得專(zhuān)利保護(hù)。2002年4月,奧美沙坦酯獲美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),于同年5月在美國(guó)率先上市。奧美沙坦酯在美國(guó)的上市獲得了極大的成功,目前,其處方量已升至ARB類(lèi)藥物的第3位,僅次于氯沙坦鉀和纈沙坦。

截至2005年12月,奧美沙坦酯已在歐洲20多個(gè)國(guó)家和亞洲8個(gè)國(guó)家及地區(qū)上市。

奧美沙坦酯的藥代動(dòng)力學(xué)

與其他ARB相比,奧美沙坦酯具有獨(dú)特的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特性。奧美沙坦酯片口服后在小腸壁完全去酯轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物奧美沙坦(Olmesartan),而毋須經(jīng)肝細(xì)胞色素CYP450酶代謝;血中半衰期可長(zhǎng)達(dá)13小時(shí),在血漿谷濃度水平時(shí)仍是AT1受體50%被抑制濃度(IC50)的5~6倍;口服吸收不受食物影響,吸收劑量的35%~50%從尿中排泄,其他部分經(jīng)腸道排泄,呈現(xiàn)較平衡的雙徑路排泄。上述特點(diǎn)保證了奧美沙坦酯具有口服一次全天降壓,肝腎功能障礙者服用方便,以及與其他藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)相互作用可能較少等優(yōu)點(diǎn)。

奧美沙坦酯的降壓療效

奧美沙坦酯具有優(yōu)異的降壓作用。7項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的臨床研究顯示,奧美沙坦酯具有強(qiáng)效的降壓作用,每天5mg、20mg和40mg的用藥劑量,可分別降低坐位收縮壓12.4mmHg、15.1mmHg 和17.6mmHg;降低坐位舒張壓9.8mmHg、12.2mmHg和13.1mmHg

奧美沙坦酯的降壓作用對(duì)不同性別、年齡(<65歲或≥65歲)的患者無(wú)顯著差異。奧美沙坦酯在美國(guó)上市的推薦起始劑量為20mg/日,必要時(shí)可加至40mg/日。研究者觀察了奧美沙坦酯20mgqd的降壓作用,經(jīng)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示,該劑量可降低平均收縮壓15.2mmHg和平均舒張壓11.2mmHg,這與奧美沙坦酯10mgbid相同,均明顯優(yōu)于安慰劑。而且在各觀察時(shí)間點(diǎn)的血壓都有較顯著的、程度相近的下降。臨床觀察充分證實(shí)了,口服奧美沙坦酯1天1次可24小時(shí)控制血壓。

與其他降壓藥物單藥治療輕、中度高血壓相比,奧美沙坦酯的降壓作用更強(qiáng)。一項(xiàng)共納入291例高血壓患者的研究結(jié)果顯示,治療8周后,奧美沙坦酯20mg/日組(145例)的診所坐位收縮壓和舒張壓分別下降了11.3mmHg和11.5mmHg,氯沙坦鉀50mg/日組(146例)分別下降了9.5mmHg和8.2mmHg;奧美沙坦酯組舒張壓的降低顯著優(yōu)于氯沙坦鉀組,達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異;奧美沙坦酯組收縮壓的降低亦優(yōu)于氯沙坦鉀組,但無(wú)顯著差異(圖3)。同樣,24小時(shí)平均收縮壓和舒張壓的降幅前者為12.5mmHg和8.5mmHg,后者僅為9.0mmHg和6.2mmHg。

同一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行的多中心研究,同時(shí)比較多種ARB類(lèi)藥物以起始劑量治療8周后的降壓作用。該研究入選578例應(yīng)用安慰劑后坐位舒張壓在100mmHg~115mmHg的患者,分別服用奧美沙坦酯20mg/日(145例)和氯沙坦鉀50mg/日(146例);纈沙坦80mg/日(142例)和厄貝沙坦150mg/日(145例)8周。在第2周時(shí)各組收縮壓和舒張壓依次下降了13.0mmHg和10.7mmHg;9.2mmHg和9.0mmHg;8.9mmHg和7.6mmHg;10.8mmHg和9.0mmHg,其中以?shī)W美沙坦酯組下降幅度最大,收縮壓和舒張壓下降幅度與其他各組均有顯著差異(P<0.05)。8周時(shí),各組舒張壓分別下降了11.5mmHg、8.2mmHg、7.9mmHg和9.9mmHg,奧美沙坦酯組下降幅度仍然明顯大于其他組,具有顯著差異(P<0.05)。

另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬的研究比較了奧美沙坦酯20mg/日(320例)與坎地沙坦8mg/日(325例)對(duì)輕、中度高血壓的療效。結(jié)果顯示,在用藥后1、2和8周時(shí),前者的24小時(shí)平均舒張壓分別下降了6.7mmHg、8.2mmHg和9.3mmHg,后者為5.2mmHg、6.1mmHg和7.8mmHg,奧美沙坦酯降壓效果更顯著(P<0.05);奧美沙坦酯組的收縮壓分別下降了9.3mmHg、10.9mmHg和12.9mmHg,坎地沙坦組則分別下降了7.2mmHg、8.7mmHg和11.3mmHg,也是奧美沙坦酯的降壓幅度大,但未達(dá)到顯著差異。

在一項(xiàng)與氨氯地平比較的研究中,采用24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè),結(jié)果顯示奧美沙坦酯20mg/日(171例)與氨氯地平5mg/日(172例)降低平均收縮壓和舒張壓的作用幾乎相同,前者的降幅分別為12.2mmHg和7.7mmHg,后者分別為12.3mmHg和7.0mmHg。奧美沙坦酯組達(dá)到動(dòng)態(tài)收縮壓<130mmHg或動(dòng)態(tài)舒張壓<85mmHg的積極降壓目標(biāo)比例分別為33.9%和48.0%,顯著高于氨氯地平組的17.4%和34.3%。

小 結(jié)

傲坦?(奧美沙坦酯在中國(guó)上市的商品名)在中國(guó)的注冊(cè)臨床研究顯示,在4周時(shí)與氯沙坦鉀50~100mg/日降低收縮壓和舒張壓11.78mmHg和9.23mmHg相比,奧美沙坦酯20~40mg/日降幅分別為15.15mmHg和11.72mmHg,均比氯沙坦鉀更顯著;在8周時(shí),奧美沙坦酯降低舒張壓12.94mmHg,而氯沙坦鉀為11.01mmHg,奧美沙坦酯的降壓作用也較氯沙坦鉀顯著。這一結(jié)果與國(guó)際大型臨床研究結(jié)果一致。

此外,諸多臨床研究和基礎(chǔ)研究也顯示了奧美沙坦酯對(duì)腎臟的保護(hù)作用。目前正在日本和香港進(jìn)行的大規(guī)模ORIENT研究和在歐洲進(jìn)行的ROADMAP研究將可能證實(shí)奧美沙坦酯對(duì)靶器官的保護(hù)作用。

國(guó)內(nèi)外的研究一致顯示,奧美沙坦酯雖然是最新上市的ARB,但降壓效果更強(qiáng),并且有接近理想的藥理學(xué)特性,以及與安慰劑相近的安全性,使其有可能成為ARB類(lèi)藥物中最出色的一個(gè),這將為臨床治療高血壓患者帶來(lái)更大的益處。