血漿膽固醇水平是冠心病危險的重要預(yù)測因素，血漿膽固醇升高，則冠心病的發(fā)病率及死亡率升高。高膽固醇血癥是冠心病的主要可調(diào)整因素之一，降低膽固醇水平可降低冠心病事件的發(fā)生率。根據(jù)全美膽固醇教育計劃(NCEP)的成人治療專門小組III(ATPIII)指南推薦的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療目標(biāo)，對于患有冠心病或冠心病等危癥的患者，LDL-C治療目標(biāo)為<100毫克/分升；無冠心病或冠心病等危癥，但至少存在兩個危險因素的患者應(yīng)<130毫克/分升；無冠心病或冠心病等危癥，危險因素少于兩個的患者應(yīng)<160毫克/分升。

他汀類藥物應(yīng)用的局限性

在過去50年間，已經(jīng)開發(fā)出了多種代表不同調(diào)脂治療策略的藥物。1955年，煙酸成為首個調(diào)脂治療藥物；1961年膽汁酸鰲合劑上市；1967年貝特類藥物上市。但這些藥物或副作用大或費效比低，臨床使用情況并不理想。直到1987年，代表血脂異常治療新進展的他汀類藥物問世，并開始廣泛用于臨床治療。然而，根據(jù)我國第二次血脂治療現(xiàn)狀的調(diào)研結(jié)果顯示，在使用他汀類藥物治療的冠心病患者中，達(dá)到治療目標(biāo)LDL-C<100毫克/分升的高?；颊吆蚅DL-C<70毫克/分升的極高危患者比例分別只有39%和23%。

隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，NCEPATPIII指南對LDL-C的治療目標(biāo)也向著“更低一些更好”的方向推進。然而，在使用他汀類藥物治療的患者中，大部分未能達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)，這是為什么呢？

他汀類藥物主要抑制肝臟膽固醇的合成,其療效具有劑量依賴性，要增強LDL-C的降低效果，需要加大治療劑量?？墒牵魏我环N他汀類藥物均存在“6規(guī)律”，即藥物劑量加倍，LDL-C僅進一步降低約6％。也就是說，他汀類藥物在初始劑量后采用翻倍劑量進行治療所獲得的進一步治療效果相對較小。不僅如此，隨著他汀類藥物劑量的增加，不良反應(yīng)的危險性也隨之上升，大劑量他汀類藥物治療會導(dǎo)致相當(dāng)多患者的肝酶水平超過正常上限的3倍以上，比如阿托伐他汀的劑量由40毫克增加至80毫克時，轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者比例由0.6％上升至2.3%。

抑制吸收降低血漿膽固醇的新途徑

人體內(nèi)膽固醇有兩個主要來源，即肝臟合成和腸道吸收。腸道吸收的膽固醇來源于飲食和膽汁，在每天進入腸道的1300~1700毫克膽固醇中，大約一半被吸收。膽固醇在腸腔內(nèi)被膽汁酸乳化形成混合脂質(zhì)微團（膽固醇微團），微團將脂質(zhì)由腸腔運送至腸黏膜表面，經(jīng)腸道細(xì)胞吸收后游離膽固醇被酯化并裝配成乳糜微粒(CMs)分泌入淋巴，繼而進入血液。

降膽固醇藥物可作用于這個過程中的多個環(huán)節(jié)：樹脂類藥物提高糞便膽汁酸物固醇則干擾膽固醇微團的形成。由于膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白（NPC1L1）參與膽固醇從腸腔進入腸黏膜上皮細(xì)胞的過程，因此NPC1L1抑制劑可在此環(huán)節(jié)阻斷膽固醇的吸收。

依折麥布是膽固醇吸收抑制劑中的首個藥物，分布于小腸的刷狀緣抑制NPC1L1，阻止膽固醇由腸腔吸收進入小腸細(xì)胞中。依折麥布在小腸或肝臟經(jīng)飽和葡萄糖醛酸途徑代謝后轉(zhuǎn)化為依折麥布－葡萄糖醛酸，向膽汁中轉(zhuǎn)移，再向小腸道腔內(nèi)排泄，接受脫飽和后再吸收，然后重復(fù)這樣的肝腸循環(huán)。原藥和代謝物均能抑制膽固醇吸收，而且代謝物比原藥能更有效地抑制膽固醇吸收。通過肝腸循環(huán)，葡萄糖醛酸代謝物反復(fù)運送至腸道，從而延長藥物的作用時間，減少膽固醇由腸道向肝臟的運輸，減少肝臟膽固醇的儲存并增加膽固醇由血液中清除。有研究表明，與安慰劑比較，依折麥布顯著抑制腸道54％的膽固醇吸收，而不影響膽酸和脂溶性維生素的吸收，同時具有良好的安全性和耐受性。

聯(lián)合治療是方向

依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑類調(diào)脂藥，與他汀類藥物的作用機理互補。兩者聯(lián)用，可同時抑制膽固醇的吸收和合成兩個來源，從而起到強效降低膽固醇的作用。有研究顯示聯(lián)合用藥比單用他汀類藥物可進一步降低LDL-C水平達(dá)18%~24%。在患有冠心病或冠心病等危癥的患者中，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療的LDL-C達(dá)標(biāo)率近70％，而單用他汀類藥物治療的患者僅為17％。

依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療的適應(yīng)人群：在標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療下不能達(dá)標(biāo)的患者，尤其是高危/極高?；颊撸徊荒苣褪芑騼H能耐受小劑量他汀類藥物治療的患者，如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、肌炎、肌病等；特殊人群患者，如家族性高膽固醇血癥患者、純合子谷甾醇血癥患者。

冠心病患者強化降脂的最終目的是在療效與不良反應(yīng)中取得平衡，達(dá)到挽救生命的目的。依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療雙重抑制膽固醇的合成和吸收，較他汀類單藥治療更有效降低LDL-C，可幫助更多患者治療達(dá)標(biāo)。